이상반응보고 및 관리 (KONECT QA신규자 과정 공부)

2023년 임상시험 실시기관품질보증담당자(QA) 신규자 과정

 

*학습내용

 - 임상시험과 이상반응(Adverse Event)수집의 이해

 - 이상반응(AE) 평가의 이해

 

*학습목표

 - 임상시험에 있어서 이상반응 수집의 필요성에 대해 설명할 수 있다. 

 - 이상반응을 평가하는 구성요소를 이해하고 정확히 평가하는 방법에 대해 이해할 수 있다. 

 

[1] 임상시험과 이상반응 수집의 이해

 

1) 임상시험 & 이상반응

 

임상시험이란, 임상시험용의약품의 안전성과 유효성을 증명할 목적으로 해당 약물의 약동, 약력, 약리, 임상효과를 확인하고 이상반응을 조사하기 위해서 사람에게 실시하는 시험 또는 연구이다

 

안전성을 평가하기 위해서 이상반응은 중요한 지표이며,

이를 수집, 평가, 보고하는 시스템이 필수적이다. 

 

 

2) 안전성 관련 용어의 종류 및 정의

 

* 이상반응(Adverse event, AE)

 - 임상시험용의약품을 투여받은 시험대상자에서 의도하지않은 유해한 증후, 증상, 질병을 말한다. 

   (해당 임상시험용 의약품과 인과관계가 반드시 있는 것은 아니다)

    증후 = 유해하고 의도하지 않은 증후 및 실험실 실험결과의 이상 등.

 

* 약물 이상반응(Adverse drug reaction, ADR)

 - 임상시험용 의약품의 임의 용량에서 발생한 모든 유해하고 의도되지 않은 반응

 - 임상시험에 사용되는 의약품과의 인과관계를 부정할 수 없는 경우

 

* 부작용(Side effect)

 - 주로 부정적인(바람직하지 않은) 반응 뿐 아니라 긍정적(바람직한) 반응도 포함

 - 더 이상 사용하지 않게 권고하고 있음. 

 - 이상반응과 약물이상반응과 동의어는 아니므로, 구별해서 써야 함. 

 

* 중대한 이상반응(Serious AE) / 중대한 약물 이상반응(Serious ADR)

 - 임상시험용 의약품의 임의용량에서 발생한 이상반응 또는 약물 이상반응 중에서 다음 4가지 중 하나에 해당하는 경우

       1) 사망하거나 생명에 대한 위협(그 사건 발생시점에서 죽음의 위협에 놓여있다는)이 발생한 경우

       2) 입원할 필요가 있거나 입원 기간을 연장할 필요가 있는 경우

       3) 영구적이거나 중대한 장애 및 기능 저하를 가져온 경우

       4) 태아에게 기형 또는 이상이 발생한 경우

       5) 이외에도 약물 의존성이나 남용의 발생 또는 혈액질환 등 그 밖에 의학적으로 중요한 상황이 발생하는 경우

 

 - 즉각적인 생명의 위협, 사망 또는 입원을 필요로 하는 경우가 아닐 때

      (환자를 위태롭게 하는 증상, 조치가 필요한 중대한 의학적 사건)

                                                        ㄴ------------------> 긴급보고가 적절한가를 결정하기 위해 의학적 과학적 판단이 필요함

                             

                                           이런 경우 중대한 이상반응으로 간주되어야 한다. 

 

*예상하지 못한 약물 이상반응(Unexpected Adverse drug reaction)

 - 이용가능한 약품관련정보(임상시험자 자료집, 의약품의 첨부 문서 등) 에 비추어 약물 이상반응의 양상이나 위해의 정도     에서 차이가 나는 것. 

 

- 임상시험자 자료집 = 임상시험용 의약품과 관련된 임상 및 비 임상정보를 정리하여 시험자에게 제공하는 자료집

                                     최소 일년에 한번 검토되어야 하며 필요한 경우 서면 절차에 따라 개정되어야 함. 

                                     의뢰자는 최신의 임상시험자 자료집을 시험자에게 제공해야 함. 

                                     시험자는 임상시험심사위원회(Institutional Review Board)에 보고할 책임이 있다. 

 

* 임상시험자 자료집의 포함될 정보

   - 원료의약품 및 제형

   - 동물에서 약물의 약리학적 및 독성학적 효과

   - 동물에서 약물의 약동학적 및 생물학적 특징

   - 이전 임상시험을 통해 안전성 및 유효성과 관련된 정보

    - 사용상의 주의사항 또는 특별 모니터링

 

3) 이상반응의 관리 규정

  

   1. 약사법, 약사법 시행규칙                 

   2. 의약품 등의 안전에 관한 규칙

   3. 의약품 임상시험 관리기준(KGCP)   

   4. 의약품 등 시판 후 안전관리 기준(의약품 등의 안전에 관한 규칙 별표)

   5. 의약품 임상시험 등 계획 승인에 관한 규정(식약처 고시) 

   6. 임상시험 이상반응 보고지침 및 임상시험 이상반응 보고업무지침

   7. (해외규정) Code of Federal regulation _ CFR Title 21

        part 50,56,312,812

   8. (해외규정) International Conference on Harmonizaion(ICH) 가이드라인

        E6(R2) GCP - step 4

        E2A clinical safety data management : definition and standards for expedited reporting. 

 

* 임상시험 계획승인을 식품의약품안전처로부터 받은 경우

 

 - 의약품 임상시험 관리기준(KGCP - 의약품 등의 안전에 관한 규칙 별표 4)의 규정을 준수해야 한다. 

 - 식약처 승인허가 제외대상, 즉 시판의약품을 대상으로 하게되는 승인 제외 임상시험인 경우 ' 의약품 등 시판 후 안전관리기준(의약품 등의 안전에 관한 규칙 별표4-3)을 적용해서 이상반응을 보고해야 한다. 

 

 

[2] 이상반응 (AE) 평가의 이해

 

1) 이상반응 평가의 구성요소

 

 - 이상반응 용어(Term)

 - 이상반응의 중등도(Grade)

 - 발생 기간 (Duration - 시작 지점과 종료 시점 수집)

 - 임상시험약과의 인과관계(Casuality) 

 - 중대성(Seriousness)

 - 시험약에 대한 조치

 - 이상반응에 대한 조치

 - 이상반응의 결과가 어떻게 되었는지 수집

 - 예측된 반응인지 여부(Expectedness)

 - 해당 임상시험계획서의 특별관심사건인지 여부

 

 2) 이상반응 평가 용어 및 중등도 기준

  

 각 임상시험계획서는 이상반응을 평가하는 기준을 적시하고 있는데, 

 시험자가 자격이 있는 의사로, CTCAE v 4.03에 따라 모든 이상반응을 평가한다고 명시되어있다면 이를 따라야 한다. 

 

 임상시험계획서에서는

 이상반응 데이터 분석을 위해

 시험자가 보고하는 반응을 MedDRA코드를 사용하며

 

 이상반응의 중등도(강도)를 평가하는 CTCAE는

 MedDRA를 기반으로 용어를 나열하고, 각 용어에 중등도 점수를 주는 형식으로 구성한다. 

 

 * 이상반응의 중등도 평가 기준

  

  1) CTCAE(Common Terminology Criteria for adverse Events)

      2017년에 버전 5 공표됨, 대부분의 임상시험에서 이상반응의 중등로 평가 도구로 사용됨. 

      등급은 5등급으로 구분하고 있다. 

 

        (1) Grade 1 - mild

              증상이 없거나 약한 정도의 증상

              진단적 또는 임상적 관찰만 하는 경우, 중재가 필요하지 않은 경우

       (2) Grade 2- moderate

              작고 지엽적이거나 비침습적 중재를 하는 경우

              나이에 맞는 중요한 일상생활에 제한이 되는 경우

       (3) Grade 3 - severe or medically significant but not immediately life threatening

              입원을 하게 되거나 입원을 연장해야 하는

              자신을 돌보는 일상생활에 제한을 받는 경우

        (4) Grade 4- life threatening consequences

              긴급하고 시급한 중재가 필요한 경우

        (5) Grade 5 - death

              이상반응으로 사망

 

   CTCAE의 용어 하나에 대해 등급이 5개로 분류된다. (Ex. Anemia - hemoglobin수치에 따라서 등급이 다르다.)

 

  2) WHO독성기준

    총 4등급으로 성인용, 소아용으로 분리하여 기준 제시

 

       (1) Grade 1 - mild

              48시간 미만의 일시적인 가벼운 불편이 존재

             의학적 중재나 치료가 필요하지 않은 경우

       (2) Grade 2- moderate

             활동을 하는데 경증에서 중등도 정도의 제한 존재

             의학적 중재나 치료가 없거나 최소한의 수준에 머무르는 경우

       (3) Grade 3 - severe 

              활동을 하는데 뚜렷한 제한 존재, 도움이 필요함

              의학적 중재 및 치료가 요구되며 입원이 가능한

        (4) Grade 4- life threatening 

              활동의 제한이 극심하고 중요한 도움이 필요한 경우

               입원이나 호스피스 케어가 필요함. 

 

3) 임상시험용의약품과 인과관계 평가기준 및 결과

 

 - 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응(Suspected Unexpected Serious Adverse reaction, SUSAR)를 평가하는

   첫번째 단계의 의미를 지닌다. 

 

  이상반응의 중대성 + 임상시험용의약품과의 인과관계 + 예측가능성   을 통해서

  예측하지 못한 중대한 약물이상반응이 될 수 있는데,

 

이상반응이 발생하게되면 신속하게 보고해야 하며, 임상시험용의약품과의 인과관계를 평가하는 일은 매우 중요함. 

     ( 관련 있음 vs 관련 없음 으로 이분화된다)

 

 

* 인과관계 평가 요소

 

 1) Casuality Assessment 1

 

   - 노출정도(Exposure) = 시험약에 대한 노출이 타당하고 기대한 시간에 이상반응이 나타났는가?

   - 시간적 순서(Time course) = 노출되기 전에 이상반응과 관련된 증상이 없었는가?

   - 개연성(Likely) = 시험약의 투여가 근원 질환, 다른 약물, 다른 요인보다 이상반응을 더 잘 설명하는가?

   - 투여중단(Dechallenge) = 시험약의 투여 중단으로 이상반응이 개선 또는 소실되었는가?

   - 재투여(Rechallenge) = 시험약의 반복투여로 재발하거나 악화되는가?

   - 시험약 프로파일과의 일관성(Consistency with drug profile) = 이미 정립된 약리학적/독성학적 효과가 일치하는가?

 

 2) Casuality Assessment 2 (TREND) by Irey, Karch, Lasagna 1970

    

    Temporal relationship - 약물투여와 약물 이상반응 발현간의 시간적 연관성

    Rechallenge - 다시 투여했을 때 같은 증상 발현

    Exclusion - 약물 이외에 다른 원인의 가능성- 기저질환, 약물상호작용

    Novelty - 이미 보고된 유해반응 여부

    Dechallenge - 복용 중단 시 증상의 소실

 

 

* 인과관계 평가 요소에 의한 분류

 

 1) 의약품 등의 안전에 관한 규칙의 별지 제 77호 서식(2018.4.25)

     - 식약처로부터 임상시험계획승인을 받은 임상시험의 SUSAR보고에 사용

         

          관련성 있음 또는 관련성 없음으로 평가한다. (관련성에 대해서는 보수적으로 평가하려고 함.)

           의약품 등 시판 후 안전관리 기준에 따르면, 보고된 이상사례 중에서 인과관계가 알려지지 않은 경우에는

                                                                                 약물이상반응(약과의 관련성을 부정할 수 없는 이상반응)으로 본다. 

            관련있음에는 

            확실함(certain)/ 거의 확실함(probable likely)/ 가능함(possible)/ 가능성 적음(unlikely)/

            평가 곤란(conditional/unclassified)/ 평가불가(unassessable/unclassifiable) 으로 평가된다. 

 

 2) 의약품 등의 안전에 관한 규칙의 별지 제 77-2호 및 세계보건기구 기준

    - 시판 후 안전관리 기준에 의한 안전성 정보 보고시 사용

       

      확실함(certain)

       - 의약품 등의 투여, 사용과의 전 후 관계가 타당

       - 다른 의약품이나 화학물질 또는 수반하는 질환으로 설명되지 않음

       - 투여 중단 시 해당 이상반응 소실됨

       - 재투여 시 약물학적 또는 현상학적으로 결정적인 반응이 나타나는 경우를 의미함. 

 

      상당히 확실함(probable-likely)

        - 의약품 등의 투여, 사용과의 시간적 관계가 타당함.

        - 다른 의약품이나 화학물질 또는 수반하는 질환에 의한것으로 보지 않음

        - 그 의약품의 투여 중단 시 임상적으로 합당한 반응을 보이는 경우(재투여 정보 없음)

 

      가능성 있음(possible)

         -  의약품 등의 투여, 사용과의 시간적 관계가 합당함

         - 다른 의약품이나 화학물질 또는 수반하는 질환에 의한것으로도 설명 가능함

         - 그 의약품의 투여 중단에 관한 정보가 부족하거나 불명확한 경우

         

      가능성 적음(Unlikely)

         -  의약품 등의 투여, 사용과 인과관계가 있을 것 같지 않은 일시적 사례

         -  다른 의약품이나 화학물질 또는 잠재된 질환에 의한것으로도 설명이 가능한 경우

       

      평가 곤란(conditional-unclassified)

         - 적정한 평가를 위해 더 많은 자료필요함, 추가자료 검토중

 

      평가 불가(Unassessable-unclassifiable)

          - 정보가 불충분하거나 상충되어 판당할 수 없고 이를 보완하거나 확인할 수 없는 경우

 

      해당사항 없음(Not applicable)

 

 3) Naranjo Algorithm

    - 여러 질문들에 대해 yes, no, unknown에 대해서 점수를 매긴다. 

       definite 9점이상

       probable 5~8

       possible 1~4

       doubtful 0 

 

 4) 한국형 인과성 평가 알고리즘

    시간적 선후관계 - 약물 투여와 유해사례 발현의 선후관계에 관한 정보가 있는가?

    감량 또는 중단 - 감량 또는 중단에 정보가 있는가?

    유해사례의 과거력 - 이전에 동일한 또는 유사한 약물로 유해사례를 경험한 적이 있는가?

    병용약물 - 병용약물에 대한 정보가 있는가?

    비약물 요인 - 비약물 요인에 대한 정보가 있는가?

    약물에 대해 알려진 정보 

    재투약 - 약물 재투여에 관한 정보가 있는가?

    특이적인 검사 - 유방검사, 약물농도 검사와 같은 특이적인 검사를 시행하였는가?

 

   등 여러 질문에 대해서 답변마다 점수가 부여되고

  최고점수 19점, 최하점수 -13점으로 해서

   12점 이상 = 확실함(certain)

    6~11점 = 가능성 높음(probable)

    2~5점 = 가능성 있음(possible)

    1점 이하 = 가능성 낮음(unlikely)

 

4) Expectedness의 평가

 

*시판되지 않은 임상시험중인 의약품의 경우

 - 임상시험자 자료집(investigator's brochure)을 기준으로 함

 - 관련정보에 비추어 약물 이상반응의 양상이나 위해의 정도에서 차이가 나는 것

 

* 시판 중인 의약품인 경우

 - 의약품의 첨부문서(label)을 기준으로 평가