(6) - GVP -Module V -Risk management systems(Rev.2)

V.B.5.7 RMP part II, module SVI, "Additional EU requirements for the safety specification"

 

ICH-E2E에서 요구되는 safety topic들에 추가하자면, (GVP Annex IV에 보면), 다음과 같은 내용은 EU - RMP에서 다뤄져야 한다. -- 불법적인 목적으로 잘못 사용될 가능성, 그리고 적절할때에 제안된  risk minimisation 방법은, 예를들면, 제한된 pack 사이즈, 접근이 통제된 프로그램, 특별한 의학적 처방.[DIR Art 71(2)]  (V.B.8)

 

V.B.5.8 RMP part II, module SVII, "Identified and potential risks"

 

이 RMP 모듈은 반드시 important identified, 그리고 important potential risk, missing information에 대한 identification에 대한 논의에 집중해야 한다. (ex. safety concerns)

 

특별한 상황이나 데이터로부터 나온 safety 주제들은 module SVII에서 risk identification에 대한 흥미로운 주제로 생각된다. 그리고 이것은 제품의 risk를 유발할때에 반드시 논의되야 한다. 

 

   - <potential harm from overdose>

   overdose로 인한 potential harm, 의도적이든, 우연히든,

  ( 예를들어, 좁은 치료역(narrow therapeutic margin)이나 주요 복용량과 관련된 독성이 유발될 잠재력이 있는, 처방받은       집단에서 의도적인 과복용에 대한 큰 위험성이 있는(major dose-related toxicity) -우울증과 같은 경우)

  임상시험동안 일어날 수 있는 과복용으로 인한 피해는 분명하게 언급되야하고, 과복용과 관련되는 important risk는 RMP    module SVIII에서 safety concerns로 포함되야하며, RMP part V에서는 적절한 risk minimisation으로 제시된다.

 

   - <potential for risks resulting from medication errors>

투약 실수로 인해 발생될 수 있는 위험성은, 약물치료과정에서 환자에게 피해를 줄 수 있는 가능성이 있는, 의도되지 않은 실패로 여겨진다. important risk로 이어지는 투약 실수는, 임상시험에서 제품개발동안 확인될 수 있는데, 이는 논의되야 하며, 실수, 잠재적인 원인들과 가능성있는 치료법이 제시되어야 한다. 적용가능한 적응증에 대해 최종 제품 디자인에서 고려된건지 설명되어야 한다. 투약과오에 대한 가이드는 Good practice Guide on risk minimisation and prevention of medication erros, Annex2 - design features which should be considred to reduce the risk of medication error.에 제공되어있다. 이것은 환자에 대한 결과와 투약오류의 잠재적인 리스트를 포함한다. post marketing 기간동안의 투약과오와 관련된 important risk는 업데이트된 RMP에서 논의되야 하며, 실수를 제한하는 방법들도 제안되었다.

 

  - <potential for transmission of infectious agents due to the nature of the manufaturing process or the materials   involved>

 감염원의 전염의 가능성, 제조과정이나 포함되는 물질로 인한.

 약화된 생백신은, 변형된 생 백신 바이러스의 전염가능성이나, 면역이 손상된 상태에서 백신으로 인해 질병을 유발할 가능성에 대해  important potential risk로 고려하면서논의되어야 한다. 

 

  - <potential for off-label use.>

 허가되지않은 사용으로 인한,

타겟이나 허가되지 않은 집단사이에서 safety concerns에서의 차이점이 예상될때, 제품의 허가되지않은 사용에서 발생될 수 있는 risk는 safety specifications에 포함될 것을 고려해야 한다. 

 

 - 만약 pharmacological class의 구성원에 공통되는 important identifed 또는 potential risk가

걱정되는 의약품에 대해 important identified 또는 important potential risk로 여겨지지 않는다면, 이것을 증명할 근거가 제공되어야 한다. 

 

- 식별되고 잠재성있는 pharmacokinetic and pharmacodynamic 상호작용과 관련된 important risk는 상태에 따른 치료법에 관련해서 논의되어야 하며, 타겟 집단에서 공통적으로 이용된 의약품과도 관련되야 한다. 상호작용이나 가능한 mechanism에 대해 지지하는 근거는 요약되어야하며, 잠재력이 있는 health risk는 다른 적응증과 집단에 대해 논의되며, 추가적으로 특징화되고, 위험성을 줄일 수 있는 계획도 묘사되어야 한다. 상호작용으로부터 유발될 수 있는 important risk는 safety concern에 포함되어야 한다. 

 

- 임신한 여성이나, 모유수유하는 여성에 있어 위험성은, (ex. teratogenic risk(기형아의 위험성) - 직접적이거나 정액 노출로 인한-- risk minimisation방법으로 피임이 추천된다. )

배아, 태아에게 기형아적 요소가 노출되는 경우에 대한 risk management 가이드는 GVP P.III와 GVP module XVI에서 확인할 수 있다. 

 

- effect on fertility -생식력에 대해서는, 적절한 risk minimisation 방법이 고려되야 하는데, ex. routine risk communication이나 생식력 보존을 위한 추가적인 활동들.(sperm cryopreservation(정자 냉동보관)이나 embryo, oocyte cryopreservation(배아, 난모세포의 냉동보관))

 

- risk associated with disposal of the used product

 사용된 약품의 처리에 관련됨 위험성(active substance가 남아있는 transdermal patches(경피용 패치, 피부로 약물을 전달하는)나 radiocative diagnostics의 잔여로 인한)

 

- risk realted to the administration procedure

 투여과정에서의 위험성 ( 의학장비를 사용하는 것에 관련된 위험성. 약물투여량에 영향을 줄 수 있는 기기의 오작동이나, 복잡한 투여에 있어 가변성의 위험성)

 

-  paediatric safety issues that are particular causes of concern in paediatric population,

  소아과 관련 안전성 이슈, 소아과 집단에 대한 concern을 유발할 수 있는

PIP opinion의 Annex I 에 section 5에 설명되어있다. (potential long-term safety/efficacy issues들, RMP/pharmacovigilance 활동을 고려한 소아과적 사용에 관련이 되는)

 

ATMPs의 RMPs에 대해서, applicants는 safety specifications의 기초가 되는 possible specific risk를 고려해야 한다. 

(guidline on safety and efficacy follow up-Risk management of advanced therapy medicinal products를 참고하라)

 

 

V.B.5.8.1 RMP part II, module SVII section " Identification of safety concerns in the ininital RMP submission"

 

 

이 RMP section은 safety concern의 초기 identification을 포함해야 한다. RMP의 초기 submission과 함께 덧붙여질 것이다.  초기 marketing authorisation(MA) 신청서 또는 post-authorisation 모두에 대해서 (RMP가 이전에 없었던 승인받은 제품에 대해서)

이 섹션은 locked되었다고 보며, 초기 RMP의 승인 이후에는 바뀌지 않는다. 

 

         V.B.5.8.1.a. RMP part II, module SVII sections "Risk considered important for inclusion in the list of        safety concerns."          and "Risk not considered important for inclusion in the list of safety concerns."

 

    이 RMP섹션에서, 다음과 같은 정보가 요약되고, 논의되야 한다. 

 

      - risk seriousness

      - risk frequency

      - the risk-benefit impact of the risks

 

 safety concern이라고 여겨지지 않는 risk에 대해서는, safety concern으로 포함시키지 않는 이유를 통해 정보들이 그룹화될 수 있다. 

 

 

V.B.5.8.2 RMP part II, module SVII section " New safety concerns and reclassification with a submission of an updated RMP.

 

 

post-authorisation단계에서, 새로운 identified, potential risk는 장부의 safety section에 표현되어있다. (with ex.signal evaluation, periodic benefit-risk evaluation, or safety variations procedures) 또한 risk가 중요하다고 여겨져야 하는지, 그리고 RMP에 safety specification으로 추가되어야 하는지에 대한 평가와 함께 말이다. 이런 논의들은 RMP에 복제되면 안되고, 새로운 important identified or potential risk에 대한 세부사항은 RMP section에 포함되어야 한다. (V.B.5.8.3)

 

important identified 또는 potential risk나 missing information이 재분류되거나 제거되면, justification이 RMP section에 제공되어야 하며, 적절한 참조 safety data 와 함께말이다. 이 섹션에 포함되는 정보는 이전의 regulatory request를 묘사하는 진술의 형태를 띄는데, 이런 request가 만들어진 과정에 대한 참조와 함께말이다. 

 

 

V.B.5.8.3. RMP part II, module SVII section " Details of important identified risks, important potential risks, and missing information"

 

복합적인 제품을 포함하는 RMP에 대해서는, 제품간의 중요한 차이점이 있다면,(fixed dose combination products -배합비가 정해져있는 복합적으로 사용되는 제품) 어떤 제품에 대해서 어떤 safety concern이 연관된건지를 확실하게 표현하는게 중요하다. 

이 RMP section은 제품의 전주기의 모든 단계에 적용된다. 

 

presentation of important identified risks and important potential risks data

 

- name of the risk (MedDRA용어를 사용하여)

- potential mechanism

- evidence source and strength of the evidence ( 연관성을 유추하기 위한 과학적인 근거)

- charaterisation of the risk. 

  (frequency, absolute risk, relative risk, severity, reversibility, long-term outcomes, impact on quality of life)

- risk factors and risk groups (including patient factors, dose, at risk period, additive or synergistic factors.)

- preventability ( predictability of risk, whether risk factors have been identified that can be minimised by routine or additional risk minimisation activities other than general awreness using the PI, possibility of detection at an early stage which could mitigate(완화시키다) seriousness)

- impact on the risk-benefit balance of the product

- public health impact (absolute risk in relation to the size of target population and consequently actual number of individuals affected, or overall outcome at population level)

 

Presentation of missing information data

 

- name of the missing information (MedDRA용어를 사용해서)

- evidence that the safety profile is expected to be different than in the general target population

- description of population in need of further characterisation, or description of the risk anticipated in the population not studied, as appropriate.