현재 무료로 국가임상시험지원재단에서 수강가능한 QA신규자 과정을 공부해 정리해보려 한다.
임상시험 관련 규정 법률 체계는
1) 법률 - 약사법(제34조, 제34조의 2 등) 2) 총리령- 의약품 등의 안전에 관한 규칙(제24조, 제30조, 제34조 등)
2가지가 있다.
약사법 제 2조 15호에서 정의하는 임상시험
---> 의약품 등의 안전성과 유효성을 증명하기 위해 사람을 대상으로 해당 약물의 약동, 약력, 약리, 임상적 효과를 확인하고, 이상반응을 조사하는 시험(생물학적 동등성시험을 포함)
생물학적 동등성시험이란,
임상시험 중 생물학적 동등성을 입증하기 위한 생체시험으로서 동일 주성분을 함유한 두 제제의 생체이용률이 통계학적으로 동등하다는 것을 보여주는 시험.(약사법 제 2조 제 17호)
즉, 여기서 중요한 부분은 바로 " 사람 " 을 대상으로 하는 시험이라는 것.
약사법 제 2조 16호에서 정의하는 비임상시험
---> 사람의 건강에 영향을 미치는 시험물질의 성질이나 안전성에 관한 각종 자료를 얻기 위하여 실험실과 같은 조건에서 동물, 식물, 미생물과 물리적, 화학적 매체 또는 이들의 구성성분으로 이루어진 것을 사용하여 실시하는 시험
비임상시험을 통해서 의약품의 생체 내 동태, 독성, 약효등에 대한 정보를 얻고, 임상시험 계획승인, 품목허가 시 반드시 제출해야되는 자료이다.
임상시험은 총 4단계로,
제 1상 - 임상시험
임상시험용 의약품을 최초로 사람에게 투여하는 단계이다.
- 내약성 평가, 약동학적, 약력학적 정의, 서술, 약물대사와 상호작용 조사, 치료효과 추정
- 용량-내약성 임상시험, 단독과 반복투여에 따른 약동학/약력학 임상시험, 약물상호작용 임상시험 등
제 2상 - 자료수집
환자군에서 치료적 유효성을 탐색하고, 가능한 용량, 투여기간 설정을 위해서 정보를 수집하는 단계이다.
- 목표 적응증에 대한 탐구, 후속 시험을 위한 용량 추정, 치료확증 시험을 위한 시험설계, 평가항목, 평가방법에 대한 근거 제공을 위함.
- 약리학적 대리평가 또는 임상적 평가방법을 사용해 잘 정의된 소수의 환자에서 비교적 단기간에 걸친 초기 임상시험, 용량-반응 탐색 임상시험 등이 이에 해당된다.
제 3상 - 효과 확증
의약품의 안전성, 유효성을 확증하는 단계
- 유효성 입증, 안전성 자료 확립, 임상적용을 위한 이익과 위험의 평가에 대한 근거 제공, 용량-반응 관계 확립이 목적
- 통제된 임상시험, 무작위배정에 의한 용량-반응 임상시험, 안전성 임상시험을 통해 유효성 확립
- 이환율/사망률을 위한 임상시험, 비교적 간단한 대규모 임상시험, 대조군을 이용한 비교임상시험 등
제 4상 - 추가정보 조사
품목 허가 이후에 허가사항의 범위에서 수행하는 단계
* 임상시험 계획 승인(IND)제도*
2002년부터 우리나라에 도입되어 운영중 (미국은 IND, 유럽은 CTA)
임상시험 계획 승인과 관련된 규정 --> 약사법 제 34조
<약사법 제 34조>
- 의약품 등으로 임상시험을 하려는 자는 그에 대한 계획서를 작성하여 식약처장의 승인을 받아야 한다.
- 승인받은 사항을 변경하려는 경우 변경승인을 받아야 한다. 다만, 임상시험계획서 중 총리령으로 정하는 사항을 변경하려는 경우, 식약처장에게 보고하여야 한다.
- 품목허가, 품목신고 범위에서 임상적인 효과 관찰, 이상반응 조사 등을 위한 임상시험은 승인을 받지 않을 수 있다.
- 의약품 등의 안전에 관한 규칙 제24조
- 의약품 임상시험 계획 승인에 관한 규정
<임상시험 계획 승인 절차>
1) 의뢰자(임상시험 실시하려는자)가 임상시험계획 승인을 식약처에 신청한다.
2) 임상제도과에 접수되고나면, 담당자가 임상시험용의약품의 GMP 관련 사항을 포함한 임상시험의 전반적 사항을 검토한다.
3) 심사부서, 바이오생약부서 등에서 임상시험의 디자인, 시험 대상자 선정제외기준, 통계분석계획 등 임상시험계획서의 과학적인 부분 자료를 검토한다.
4) 검토내용이 적절하고 타당하다면 승인서를 발급하여 의뢰자에게 준다.
5) 내용수정이 필요하거나 충분하지 않다면, 식약처가 의뢰자에게 보완을 요구할 수 있으며, 부족할 경우 승인신청을 반려한다.
보통 30일이내로 진행된다.
<계획 승인 신청 시 제출해야되는 자료>
1) 의약품의 개발 계획
2) 임상시험자에 대한 자료집
3) 의약품 제조 및 품질관리 기준에 맞게 제조되었음을 증명하는 자료
4) 임상시험용의약품 제조 및 품질에 관한 자료
5) 독성실험 등 비임상시험성적에 관한 자료
6) 시험약의 과거 임상적 사용겸험자료(제출가능하면)
7) 임상시험실시기관, 임상시험 검체분석기관, 시험자 및 수탁기관 등에 관한 자료
8) 임상시험 피해자 보상에 관한 규약
9) 시험대상자 동의서 서식
10) 임상시험계획서 서식
6번까지는 공통, 7~10은 각 임상시험마다 작성해줘야 한다.
각 자료들을 자세히 공부해보면,
1)) 개발계획
- 개발 첫해와 그다음 해의 계획 간략하게 기술하기
( 이론적 근거, 임상시험 대상 적응증, 임상평가 방법, 임상시험용 의약품의 예측되는 중대한 위험성 기술 등을 포함해야 한 다. )
- 계획하고자 하는 계획서별 임상시험의 형태, 예상대상자수 등 개략적인 정보를 반영하여 작성하기.
- 의약품 개발에 필요한 모든 임상시험 관련 정보를 기재할 필요는 없고, 첫 2년동안 실제로 실시할 임상시험에 관한 내용을 기술하면 됨!
2)) 임상시험자 자료집
IB라고도 하며, 임상시험용의약품의 임상,비임상 정보를 임상시험자에게 제공하는 자료집
(복용량, 복용횟수/주기, 투여방법, 안전모니터링 절차와 같은 임상시험계획서의 합리적 근거, 계회서의 준수, 주요 특징)
다음 자료들을 요약, 정리해서 기술하면 된다
- 임상시험용 의약품 관련 제조, 품질 관련 자료
- 비임상시험성적에 관한 자료
- 시험약의 과거 임상적 사용경험에 관한 자료
3)) GMP 관련 자료
-총리령 별표1 의약품 제조 및 품질관리기준 및 별표4의 2 임상시험용 의약품 제조, 품질관리기준에 적합하게 제조되었음을 증명하는 자료
-> 생물학적 제제 -- 별표3 생물학적제제GMP관련내용
-> 방사성 의약품 -- 별표3의 2 방사성의약품 GMP관련 내용
- 국내 제조원에서 제조된 임상시험용 의약품이라면,
-> 해당 제조원의 GMP적합판정서
-> 또는 식약처에 관련자료를 제출하여 실시상황평가를 받았음을 증명하는 문서
-> 품질부서 책임자가 서명한 문서로서 GMP기준에 적합하게 제조하고 있음을 증명하는 문서(생물학적, 무균제제 제외)
- 해외 제조원에서 제조된 임상시험용 의약품이라면,
-> 생산국 정부 또는 공공기관에서 발행한 제조 및 판매증명서
-> 생산국 정부 또는 공공기관에서 발행한 제조 및 품질관리 증명서(GMP certification)
-> 품질부서 책임자가 서명한 문서로서 GMP기준에 적합하게 제조하고 있음을 증명하는 문서
-> 유럽의 정부에 등록된 보증된 사람이 서명한 GMP준수 확인서 및 보증된 사람의 자격을 확인할 수 있는 서류
4)) 임상시험용 의약품 제조, 품질 자료
해당 의약품의 화학적, 약제학적 품질에 관한 정보를 확인하기 위한 자료로,
ICH 가이드라인 중 CTD MODULE3 - QUALITY부분에서 작성하여야 하는 CMC 자료이다.
즉, GMP기준에 적합하게 제조된 의약품이 사전에 설정된 기준에 따라 적절한 품질수준을 가지고 있는지
확인하기 위한 자료
5)) 비임상시험 관련 자료
의약품 성분의 성질, 안전성에 관한 자료를 얻기 위해 동물, 식물, 미생물 등을 사용하여 실시하는 시험
- 독성, 약리, 흡수, 분포, 대사, 배설에 관한 시험결과
- 비임상시험의 방법과 결과, 임상시험과의 연관성에 대한 고찰
- 독성시험자료
- 비임상시험관리기준 적합 실시 입증 정보
와 같은 자료들을 포함한다.
6)) 과거 임상적 사용경험
원칙적으로 임상시험의 이론적 근거와 고찰 포함
이미 임상시험이 실시되고 있거나 판매되고 있으면, 이용가능한 약동학, 약력학, 용량반응, 안전성, 유효성 결과 등을 요약한다.
각 의약품 별로 포함되어야 하는 자료들은 그 의약품의 특성에 따라 달라질 수 있다. (세포치료제, 생물학적 제제 등등..)
<임상시험계획서 작성항목>
- 시험의 제목, 단계, 계획서 식별번호 및 제개정 이력 등
- 시험계획서 요약
- 서론(배경, 이론적 근거, 유익성,위험성 평가 및 용량 설정 근거 등)
- 시험의 목적
- 시험모집단(대상자수, 선정기준, 제외기준 및 중도탈락기준 등)
- 시험 설계 내용(시험기간, 시험군, 대조군, 배정, 눈가림 및 흐름도)
- 시험 종료 및 조기중단 기준
- 임상시험용 의약품의 정보 및 관리(표시 및 포장, 투여경로, 투여방법, 보관조건, 수불관리, 회수 및 폐기 등)
- 시험의 방법 및 투약계획 등 (투여 및 치료일정, 병용약물, 투여금지 약물 및 치료순응도)
시험 대상자 선정기준과 시험 방법을 잘 서술해야 한다.
- 시험절차 및 평가(방문일정, 시험일정표, 유효성, 안전성 평가변수와 평가 및 이상반응 보고 등)
- 자료분석 및 통계학적 고려사항(분석군, 통계분석방법, 판정기준, 분석시기 및 대상자수 설정근거 등)
- 자료관리(기록, 수집, 접근, 보호 및 보관 등)
- 윤리적 고려사항 및 행정적 절차(임상시험관리기준 및 동의절차 등 규정, 윤리준수, 대상자 안전보호 대책, 결과 발표, 환자기록 비밀 유지, 품질관리 및 신뢰성 보증 등)
- 임상시험을 하려는 자의 정보, 시험책임자 성명 및 직책
- 두 제제에 대한 동등성을 확인하기 위해서 실시하는 비교욕출 시험방법(임상시험 중 생물학적 동등성 시험을 실시하는 경우)
- 그 밖에 임상시험을 안전하고 과학적으로 실시하기 위하여 필요한 사항
* 임상시험 계획 변경*
1) 기존 임상시험계획서에 3상 임상시험을 추가한다면,
---> 3상 임상시험과 관련된 내용을 추가해 변경승인 받기
2) 기존 임상시험계획서의 2상시험 중 일부를 변경하려면,
---> 임상시험계획서 변경승인을 받아야 함.
* 식약처장의 변경승인을 받아야 하는 대상 *
- 승인된 임상시험계획의 범주에 속하는 새로운 임상시험을 실시하는 경우 (추가임상시험 진행 등)
- 임상시험용 의약품의 제조(수입)원이 변경된 경우(의약품의 특성이 달라질 수 있기 때문)
- 새로운 작용기전에 의한 새로운 적응증 추가를 위해 개발계획을 변경하는 경우
- 임상시험용 의약품의 제형 또는 원료의약품의 분량을 변경하여 새로운 임상시험을 실시하고자 하는 경우 ( 제형 - 액체-->정제 )
--------> 변경승인이 면제되는 경우도 있는데,
승인 받은 임상시험계획 중 대상자의 안전, 시험결과의 신뢰성에 중대한 영향을 미치지 않는 임상시험 등 계획의 세부사항의 변경일 때 ( 임상시험실시기관 IRB 승인을 받은 후 진행하여야 한다.)
* 임상시험계획 중 임상시험계획서의 변경 *
1) 변경승인 대상
- 시험목적의 변경,
- 신청인의 변경,
- 시험대상자의 안전 또는 시험결과의 신뢰성에 중대한 영향을 미치는 변경
---> 시험모집단의 변경으로 대상자 수 , 선정기준, 제외기준의 변경 또는 중도탈락 기준의 완화
----> 시험설계의 변경으로서 시험군 또는 대조군의 변경(추가 또는 제외)
---> 시험종료 및 조기중단 기준의 변경
----> 임상시험용 의약품 정보의 변경으로 기준의 완화, 시험항목의 삭제 또는 제조원의 변경
----> 시험의 방법 및 투약계획 등의 변경으로서 투약방법 또는 투약기간의 변경
-----> 안전성, 유효성 평가기준의 변경으로서 평가변수 또는 평가방법의 변경
- 임상시험용의약품의 주성분 분량 또는 사용 예가 없는 새로운 첨가제 사용
- 시험대상자의 안전 또는 시험결과의 신뢰성에 중대한 영향을 미치는 변경
-----> 자료분석 및 통계학적 고려사항, 대상자의 안전과 직접적으로 관련이 있는 주요 임상검사항목, 관찰 및 검사방법
2) 변경보고 대상 (승인 대신 보고만 해도 가능하다는 의미)
- 임상시험 실시기관, 임상시험검체분석기관의 변경
- 시험책임자의 변경
- 변경승인 대상에 해당하는 항목 중 시험대상자의 안전 또는 시험결과의 신뢰성에 중대한 영향을 미치지 않는 변경(ex. 행정적 절차)
- 탐색전 평가변수의 변경
- 임상시험실시기관 IRB 승인을 받은 후 진행해야 하며, 임상시험 결과보고서에 변경사항을 반영해야 함.
* 임상시험 실시기관 및 임상시험 검체 분석기관 *
--> 약사법 제 34조 제3항 제1호에서 명시하기를,
식약처장이 지정한 임상시험 실시기관 또는 임상시험검체분석기관에서 임상시험을 실시해야 한다.
* 임상시험 실시기관 = 임상시험을 실시하려는 기관(의료법에 따른 의료기관으로 한정)
- 의약품 등 임상시험실시기관 지정에 관한 규정에 자세히 설명되어있는데,
(종합병원, 수련병원 등에 해당되는 의료기관이여야 하고
(임상용의약품보관실, 자료보관실, 의뢰자 모니터링실 등을 갖출 것
(자료보관책임자, 관리약사 등 임상시험 실시에 필요한 인력을 갖출 것.
* 임상시험 검체 분석기관 = 임상시험 중 검체분석을 실시하려는 기관
- 비임상시험관리기준에 자세히 설명되어 있다.
(분석책임자, 자료보관책임자 등 분석에 필요한 전문인력을 갖출것
(냉동고, 자료보관실 등 검체의 보관 취급 처리 분석을 위한 기구 및 시설을 갖출것
(분석업무를 위한 표준작업지침서 작성에 관한 사항 등 검체분석의 품질관리를 위한 기준에 적합할 것
임상교육원
* 본 교육과정은 지난 2022년 임상시험 실시기관품질보증담당자(QA) 신규자 과정과 동일한 과정입니다. 해당 과정을 들으신 분들은 유의바랍니다. * 직능별 임상시험 종사자 인정 시간의 경우
lms.konect.or.kr
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