KGCP의 이해(1)- 23년 임상시험 QA신규자 과정 공부 (국가임상시험지원재단)

새로운 의약품을 개발하는 과정에서 임상시험은 반드시 거쳐야 하는 단계인가? --> YES! 

신약을 개발할 때 임상시험은 꼭 거쳐야 하는 단계로, 의약품으로 사용하기 전 질병 치료의 효과와 이상반응의 발생 여부 확인을 위한 과학자들의 노력이 필요하며, 사람을 대상으로 하는 임상시험을 반드시 거쳐야 함.

해당물질의 특성을 이해하기 위해 생체실험을 실시하며, 임상시험 전 동물실험이 반드시 필요하다. 

동물실험으로 얻어진 데이터를 바탕으로, 사람을 대상으로 시험을 실시할지 여부를 결정한다. 

임상시험은 규제기관의 승인을 받고, 심사위원회의 심사를 받아 수행할 수 있다. 

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1. 임상시험의 관련 윤리기준의 역사

연구 윤리 강령의 구분 -- > 뉘른베르크 강령 & 헬싱키 선언을 바탕으로 만들어짐.

* 뉘른베르크 강령(1947)

--> 2차 세계대전 이후 뉘른베르크 전범 재판에서 인체실험을 시행했던 나치 독일 의사들에 대한 최종 판결에 기술된 10가지 강령

" 임상시험 대상자의 자발적 동의를 의무화"     +    "시험의 부작용보다 큰 시험결과의 이익"

사람 대상 의료 및 심리학적 연구에 있어 오늘날까지 이어지는 핵심적인 윤리법칙으로 적용되고 있는 개념이다!

1. 충분한 정보에 근거한 인체시험 대상자의 자발적인 동의는 필수사항이어야 함. 

2. 연구는 무작위로 행해지거나 불필요한 연구여서는 안됨.

3. 연구는 예상되는 시험결과가 시험 수행을 정당화할 수 있어야 함.

4. 인구는 불필요한 모든 신체적, 정신적 고통과 상해를 피하도록 수행되어야 함

5. 연구진 자신도 시험대상자로 참여하는 경우를 제외하고는 시행해서는 안됨.(사망이나 불구를 초래할 것이라고 예견할만한 이유가 있는 시험의 경우에)

6. 임상시험에서 무릅써야 할 위험의 정도가 그 시험으로 해결할 수 있는 문제의 인도주의적 중요성보다 커서는 안됨

7. 시험대상자를 보호하기 위한 적절한 준비와 적합한 설비를 갖추어야 함.

8. 임상시험은 과학적으로 자격을 갖춘 사람만 수행하여야 함

9. 임상시험을 하는 도중이라도 피험자는 시험을 끝낼 자유를 가짐. 

10. 임상시험을 계속하면 시험대상자에게 손상이나 불구, 사망을 초래할 수 있다고 믿을 만한 이유가 있으면 언제든 시험을 중단할 준비가 되어 있어야 함. 

* 헬싱키 선언(1964)

--> 제 18회 세계의사협회 총회에서 채택된 연구윤리 선언으로, 뉘른베르크 강령을 수정보완하여 만든 규범. 사람 대상으로 한 의학 연구에 대한 윤리적 원칙

뉘른베르크 강령 이후

1953년부터 인체시험문제에 대한 전문적인 논의가 시작되고 전문적인 지침을 만들어야 한다는 점을 고려, 한계와 문제점에 대해서 검토, 새롭게 추가되어야 할 원칙 논의 필요성을 느낌. 

1954년에 세계의사회 회의 결과 제네바 선언 " 인간 대상 시험에 대한 결의: 연구와 시험종사자를 위한 원칙" 이 채택됨.

1964년에 제18회 세계의사회 총회에서 제네바 선언을 확대한 헬싱키 선언이 채택되었다. 

" 인간을 대상으로 하는 연구에서 지켜야 하는 기본적 원리가 됨"     

 "대학교와 연구기관의 연구윤리 성립 및 연구윤리위원회의 설치에 영향을 줌"

1. 인간을 대상으로 하는 연구는 적절히 시행된 실험, 동물실험의 근거가 있어야 함.

2. 시험의 계획 및 시행은 국내법 규정에 따라 독립적인 위원회의 사전 심의를 거쳐야 함.

3. 자격 있는 유능한 과학자의 책임 하에 연구를 진행해야 함.

4. 시험대상자의 이익에 대한 고려를 과학 및 사회의 이익에 우선시해야 함.

5. 신체의 완전성에 대한 권리, 프라이버시를 존중해야 함.

6. 연구에 따른 위험이 잠재적 이익보다 크다고 판단할 때에는 연구를 중단해야 함.

7. 연구결과를 발표할 때 의료진은 결과의 정확성을 유지하고, 이 선언에 규정된 원칙을 따라야 함.

8. 연구에 대하여 피험자에게 사전에 충분히 알려주어야 하며, 그들로부터 충분한 설명에 근거하여 자유로이 이루어진 동의를 받아야 함.

9. 법률상 무능력자에 대해서는 국내법에 따라 법적 대리인의 동의를 얻어야 함. 

10. 연구자는 모든 재정적 이해관계를 밝혀야 하며, 간행되는 논문에도 이를 명시해야 함. 

11. 새로운 치료의 유효성을 지지하지 않는 반대 연구의 결과도 발표되어야 함. 

12. 학술잡지는 이 선언의 원칙을 준수하지 않는 보고서를 수용해서는 안됨. 

 

* 임상시험의 사례

1) 탈리도 마이드 사건 - 임상시험의 중요성이 강조된 사례

탈리도마이드(Thalidomide) - 1950년대 후반부터 1960년대까지 임산부들의 입덧방지용으로 판매된 의약품

1953년 서독에서 개발, 1957년 8월 1일부터 판매시작 

각종 동물실험에서 부작용이 거의 관찰되지 않아 '부작용 없는 기적의 약'으로 선전

50여개 국가에서 사용하기 시작

약을 복용한 임산부들 사이에서 1960~61년 사이에 기형아를 출산하면서 위험성이 드러나 판매가 중지됨.

 

의약품이 판매되고 중단되는 사이에 전세계 1만명이 넘는 기형아가 발생되었고,

미국에서는 단 17명이였지만, 유럽에서는 8천여명의 기형아가 발생됨 

---> 충분한 동물실험과 임상시험의 필요성과 중요성이 부각되었던 사건

 

2) 터스키키 매독 실험사건 - 임상시험의 윤리성과 관련된 사례 

1932년~1972년 사이에 미국 공중보건국이 실시한 매독 관찰 실험. 미국 앨라배마 농촌지역의 흑인들을 대상으로 시행한 악명 높은 생체실험

의도적으로 매독을 감염시켜 진행한 실험으로, 피실험자들에게 실험에 대한 정확한 정보를 제공하지 않음

1947년 매독 치료제로 페니실린을 사용할 수 있음이 밝혀졌음에도 의도적으로 치료하지 않고 방치한 사건.

1974년 인간 피험자를 대상으로 하는 연구에 적용될 윤리적 규범을 연구하기 시작

1981년 인간 피험자 보호를 위한 연방규정이 제정되어 미국의 인간시험대상자 보호체계가 자리잡음

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2. ICH, GCP의 기본개념 및 일반원칙의 이해

1) 의약품 임상시험 관리기준(KGCP)

1987년 KGCP(보건복지부 고시) - 권고사항으로만 존재

1995년 KGCP 준수가 의무화됨.

1998년 관할부서가 보건복지부에서 식품의약품안전청 으로 변경됨. 

2000년 ICH GCP와 규제조화가 추진됨. (국제수준으로 발달됨)

2011년 GCP해당범위를 약사법 시행규칙 별표3의 2으로 격상

2013년 총리령- 의약품 등의 안전에 관한 규칙 별표4 로 개정됨

 

의약품 임상시험 기본문서 관리에 관한 규정(교시)의 경우 2011년에서 2014년으로 넘어가며

고시 -> 임상시험 기본문서관리에 관한 가이드라인으로 완화되었다.

 

2) 의약품 국제조화회의(ICH)

KGCP는 ICH의 GCP가이드라인을 반영한 것인데, 

ICH = International Conference on Harmonization of Technical Requirements for pharmaceuticals for human use 약어

ICH를 통해 의약품 개발과 허가 등에 필요한 과학적이고 기술적인 요구사항에 대한 합의를 추진함.

이를 통해 1992년부터 의약품의 독성시험이나 임상시험, 의약품 인허가 등과 관련된 가이드라인이 제시됨. 

ICH 가이드라인 중 임상시험의 실시와 관련된 가이드라인으로 전세계적으로 임상시험에 대한 기준이 됨. 

 

* ICH GCP Guideline

- 임상시험의 설계, 수행, 기록 및 보고에 대한 윤리적, 과학적 품질 기준으로, 전세계에서 임상시험 수행할때에 준수해야 하는 지침으로 받아들여지고 있다. (Ethical and Scientific Quality Standard)---> 헬싱키 선언에 기초한 원칙에 입각해 시험대상자의 권리, 안전, 복지 그리고 임상시험 자료의 신뢰성을 보장할 목적을 가진다. 

-Quality guidelines

-Safety guidelines

-Efficacy guidelines

-Multidisciplinary guidelines

 

<ICH GCP Guideline 연혁>

1996.05 (ICH GCP Guideline(E6) 도입) ---> 1996.06 (편집상의 수정(E6 R1)) ----> 2016.11 (ICH E6 Guideline 개정(Addendum- 가이드라인의 본문내용은 수정하지 않고, 첨언형태로 내용을 개정하는 것.))

 

<ICH 개정 배경>

처음 ICH GCP Guideline이 처음 도입되었을 때 --- 임상시험과 관련된 각종 발달된 기술이나 기법 등을 적용할 수 있도록 포괄적인 내용으로 작성. 

1996년 도입 이후 ---- 약 20년 가까이 GCP guideline의 개정없이 그대로 사용

 

그러나 다음과 같은 이유로 ICH가 개정된 것.

- 규모나 복잡성, 기술 수준 등 급속도로 발전

- 자료의 정확성에 치중되어 최신기술등 적용을 기피하는 현상 발생

- 품질유지를 위해 내용을 개정 (현재는 전자시스템을 통해 임상시험자료를 수집하기 때문에 품질이 향상됨.)

임상시험 수행은 100% SDV와 같이 여전히 자료 정확성에만 치중되어 최신기술의 적용을 기피하는 현상도 나타남.

 

3) 의약품 임상시험 관리기준(KGCP)의 일반법칙

1. 임상시험은 헬싱키선언에 근거한 윤리규정, KGCP 및 관계법령에 따라 실시하여야 한다. 

2. 임상시험에서 예측되는 위험, 불편을 충분히 고려해 대상자 개인과 사회가 얻을 수 있는 이익이 그 위험과 불편보다 크거나 이를 정당화할 수 있다고 판단되는 경우에만 임상시험을 실시해야 한다. 심각한 이상반응이 많이 발생된다면 재검토되어야 한다. 

3. 과학과 사회의 이익보다 대상자의 권리, 안전, 복지를 먼저 고려하여야 한다. (단순히 호기심으로 시작되면 안됨.)

4. 해당 임상시험용의약품에 대한 임상, 비임상 관련 정보는 실시하려는 임상시험에 적합한 것이여야 함.

5. 임상시험은 과학적으로 타당하여야 하며, 임상시험계획서가 명확하고 상세히 기술되어야 함. 

6. 임상시험은 식약처장이 승인한 임상시험 계획서에 따라 실시하여야 함. 

7. 대상자에 대한 의학적 처치나 결정은 의사, 치과의사 또는 한의사의 책임 하에 이루어져야 함. 

8. 임상시험 수행에 참여하는 모든 사람들은 각자의 업무수행에 필요한 적절한 교육과 훈련을 받고, 해당 업무 분야와 관련한 경험을 갖고 있어야 함. 

9. 임상시험 참여 전에 모든 대상자로부터 자발적인 임상시험 참가 동의를 받아야 함. 

10. 모든 임상시험 관련 정보는 정확한 보고, 해석 및 확인이 가능하도록 기록, 처리, 보관되어야 함. 

11. 대상자에 대한 의학적 처치나 결정은 의사, 치과의사 또는 한의사의 책임하에 이뤄져야 함. 

12. 임상시험용의약품은 의약품 제조 및 품질관리기준(GMP)에 따라 관리되고, 식약처장이 승인한 임상시험계획서에 따라 사용되어야 한다 (시험물질은 승인된 시험계획서에 따라 사용되어야 함.)

13. 임상시험은 품질보증이 이뤄질 수 있는 체계하에서 실시되어야 한다. 

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3. 의약품 임상시험 관리기준(KGCP의 주요 용어)

1) 의약품 임상시험 관리기준(KGCP)

KGCP의 목적은 ? ----> 임상시험의 준비, 실시, 모니터링, 점검, 자료의 기록 및 보고등의 기준을 제시, 정확하고 신뢰할 수 있는 자료와 결과 제시, 시험대상자의 권익 보호, 시험대상자의 비밀보장 

즉, 윤리성과 신뢰성 사이에서 균형을 잡으며, 임상시험이 윤리적인 측면과 과학적인 측면이 서로 균형을 이루어 적절하게 시행될 수 있도록 기준을 제시한다. 

 

2) 의약품 임상시험 관리기준(KGCP의 주요 용어)

* 임상시험(Clinical Trial/Study) = 해당 약물의 약동, 약력, 약리, 임상효과를 확인하고, 이상반응을 조사하기 위해 사람을                                                          대상으로 실시하는 시험 또는 연구

* 임상시험 계획서(protocol)  = 임상시험의 목적, 연구방법론, 통계적 고려사항, 관련 조직 등을 기술한 문서

* 증례기록서(Case Report Form: CRF) = 각각의 시험대상자별로 임상시험 계획서에서 요구한 정보를 기록, 인쇄하거나                                                                      전자문서화한 문서

                                                                의료기관에서 환자를 시험대상자로 모집한 후 정해진 절차에 따라 각종 자료를                                                                     수집하여 의뢰자에게 전달하기 위해 필요한 정보만을 수집하기 위해 사용하는 것 

* 임상시험 결과보고서(Clinical Trial/Study Report:CSR) = 임상시험에서 얻은 결과를 임상적, 통계적 측면에서 통합하여                                                                                                 기술한 문서

* 임상시험용의약품(Investigational Product) = 시험약과 대조약을 모두 말하는 것으로,

                                                                    시험약(Test Drug) = 임상시험용의약품 중 대조약을 제외한 의약품

                                                                                             (안전성과 유 효성을 확인하기 위해 사용하는 의약품)

                                                                     대조약(Comparator) = 시험약과 비교할 목적으로 사용되는 위약 또는 개발중                                                                                                             이거나 시판중인 의약품

* 삐뚤림(Bias) = 시험약의 효과나 안전성에 영향을 줄 수 있는 모든 요소(임상시험의 디자인, 수행, 분석, 자료해석과 관련된 모든 요소)

* 무작위배정(Randomization) = 임상시험 과정에서 발생할 수 있는 삐뚤림(bias)를 줄이기 위해 확률의 원리에 따라 대상자를 각 치료군에 배정하는 것(시험자의 의도가 배제된 주사율이 활용되는)

*  눈가림(Blinding) = 임상시험에 참여하는 관계자가 배정된 치료군을 알지 못하도록 유지하기 위한 절차

눈가림 방법 3가지 

1) 이중 눈가림 - 시험자나 대상자 모두에게 눈가림 실시

2) 단일 눈가림 - 시험자 혹은 대상자 어느 한쪽에만 눈가림 실시

3) 공개시험 - 눈가림을 실시하지 않음

* 이상반응(Adverse Event, AE) = 임상시험용 의약품을 투여한 시험대상자에게 발생한 모든 유해하고, 의도하지 않은 증후, 증상 또는 질병(해당 임상시험용 의약품과 반드시 인과관계를 가져야 하는 것은 아님)

* 약물이상반응(Adverse Drug Reaction) = 임상시험용 의약품의 임의의 용량에서 발생한 모든 유해하고, 의도하지 않은 반응

* 중대한 이상반응, 약물이상반응(Serious AE, ADR) = 임상시험용 의약품의 임의용량에서 발생한 이상반응 또는 약물이상반응 중에서 다음 중 어느 하나에 해당하는 것. 

- 사망, 생명에 위험이 발생한 경우

- 입원 또는 입원기간의 연장을 초래한 경우

- 영구적 또는 중대한 장애 및 기능저하를 가져오 ㄴ경우

- 태아에 기형 또는 이상이 발생한 경우, 기타 의학적으로 중요한 상황이 발생한 경우

* 예상하지 못한 약물이상반응(Unexpected ADR) = 임상시험자 자료집 또는 의약품의 첨부문서 등 이용가능한 의약품 관련 정보에 비추어 약물이상반응의 양상이나 위해의 정도에서 차이가 나는 것.

* 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응(Suspected & unexpected seriouse adverse reaction, SUSAR) = 약물이상반응 중에서 중대한 사례에도 해당되고, 예상하지 못한 사례에도 해당되는 약물이상반응을 이르는 말

 

<임상시험 참여 대상자 관련 용어>

* 임상시험대상자(Subject / Trial subject) = 임상시험용 의약품을 투여받거나 대조군에 포함되어 임상시험에 참여하는 사람

* 취약한 환경에 있는 시험대상자(Vulnerable Subject) = 임상시험 참여와 관련된 이익에 대한 기대 또는 참여를 거부하는 경우 조직 위계상 상급자로부터 받게될 불이익에 대한 우려가 있거나, 자발적인 참여결정에 영향을 받을 수 있는 대상자, 불치병에 걸린 사람, 집단시설 수용자, 실업자, 빈곤자, 응급상황에 처한 환자, 소수인종, 부량인, 노숙자, 난민, 미성년자 및 자유의사에 따른 동의를 할 수 없는 대상자

* 시험대상자 식별코드(Subject identification code) = 대상자의 신원을 보호하기 위해 시험책임자가 각각의 대상자에게 부여한 고유 식별기호 (대상자의 개인정보는 비밀이 보장되어야 하며, 의뢰자에게는 비밀로 환자정보가 전달되야하기 때문)

* 시험대상자 설명서 = 임상시험 참여에 대한 동의를 받기 위해 임상시험 관련 모든 정보가 담긴 문서

* 대상자 동의(Informed Consent : 동의) = 대상자가 임상시험 참여유무를 결정하기 전 임상시험과 관련된 모든 정보를 제공받고, 서명, 서명날짜가 포함된 문서(동의서)를 통해 자발적으로 임상시험에 참여함을 확인하는 절차

* 시험대상자의 대리인(legally acceptable Repressentative) = 대상자를 대신하여 대상자의 임상시험 참여 유무에 대한 결정을 내릴 수 있는 사람. 또는 대상자의 법적 대리인, 배우자, 직계존속, 직계비속 등..

* 임상시험 실시기관(Institution) = 실제 임상시험이 실시되는 기관

* 임상시험심사위원회(Institutional Review Board, IRB) = 임상시험에 참여하는 대상자의 권리, 안전, 복지를 위해 시험기관에 독립적으로 설치한 상설위원회

IEC(independent ethics committee)라는 기관윤리심의위원회는 대상자의 권리, 안전, 복지 보장을 위해 임상시험, 임상시험계획서를 검토하는 기구로서 IRB와 유사한 기능을 했는데, 요즘은 IRB와 통합되어 운영된다. 

 

<임상시험 수행하는 사람과 관련된 용어>

* 시험자(Investigator) = 시험책임자, 시험담당자 및 임상시험조정자

* 시험책임자(Principle Investigator) = 시험기관에서 임상시험의 수행에 대한 책임을 갖고 있는 사람

* 시험 담당자(Subinvestigator) = 임상시험과 관련된 업무를 담당, 필요한 사항을 결정하는 의사, 치과의사, 한의사 및 그밖의 임상시험에 관여하는 사람

* 임상시험 코디네이터(Clinical Research coordinator : CRC) = 임상시험 수행 및 시험대상자의 보호와 관련된 경험과 지식을 갖추고 시험책임자의 책임 하에 시험책임자가 위임한 업무를 수행하는 사람. 

 

<임상시험 의롸자와 관련된 용어>

* 임상시험의뢰자(Sponsor) = 임상시험의 계획, 관리, 재정 등에 관련된 책임을 갖고 있는 개인, 회사, 실시기관 및 단체. 임상시험과 관련된 전반적인 책임을 가진 사람.

* 임상시험모니터요원(Monitor) = 임상시험의 모니터링을 담당하기 위해 의뢰자가 지정한 사람

* 모니터링 (monitoring) = 임상시험 진행과정을 감독, 해당 임상시험이 계획서, 표준작업지침서 및 관련규정에 따라 실시, 기록되는지 검토, 확인

* 점검(Audit) = 해당 임상시험이 계획서, 의뢰자의 표준작업지침서 및 관련 규정등에 따라 진행되는지 조사

* 임상시험수탁기관(Contract Research Organization,CRO) = 임상시험 관련된 의뢰자의 임무나 역할의 일부 또는 전부를 대행하기 위해 의뢰자로부터 계약에 의해 위임 받은 개인이나 기관

* 임상시험실시 지원기관(Site Management Organization:SMO) = 경험과 지식을 갖춘 임상시험 코디네이터를 임상시험실시기관에 파견하여 시험책임자의 책임하에 위임 받은 업무를 수행하도록 지원하는 기관

* 근거자료(Source data) = 임상시험을 재현, 평가하는데 필요한 관련 임상소견, 관찰, 그밖의 행위 등이 기록된 원본 또는 원본의 공식 사본에 담겨 있는 모든 정보

* 근거문서(Source document) = 근거자료를 담고있는 모든 문서, 자료 및 기록(ex. 병원기록, 의무기록, 대상자 기록, 메모, 병리검사 결과, 대상자 일기, 평가점검표, 약국의 의약품 불출기록, 자동화검사기기에 기록된 자료, 검사 인증서 및 그 공식 사본, Microfiche, 마이크로필름, 방사선학적 검사자료, 자기테이프, 약국기록자료, 병리검사실 기록자료 등

* 임상시험 기본문서(Essential document) = 임상시험의 수행과 그로부터 얻은 자료의 품질에 대한 개별적 또는 전체적 평가에 사용되는 모든 문서( 임상시험 계약서, IRB심사기록, 투약기록 등..)

 

<ICH GCP 가이드라인 개정시 추가용어>

* 공인된 사본(Certified copy) = 원본문서와 동일한 정보 - 자료의 항목, 내용, 구조 등을 갖고 있음을 검증(서명 또는 공인된 절차를 통해)받은 사본

* 모니터링 플랜(Monitoring plan) = 임상시험에 대한 모니터링을 수행하기 위해 전략, 방법, 책임, 요구사항 등을 기술한 문서

* 컴퓨터 시스템 밸리데이션(Validation of computerized systems) = 설계시점부터 새로운 시스템으로의 이전, 폐기 시점까지 컴퓨터 시스템에 대한 요구사항이 일정하게 유지되도록 하는 문서화된 절차 / 임상시험에 컴퓨터 시스템을 사용하고자 하는 경우 그 요구사항이 시스템을 구축하는 시점부터 적절하게 반영되어 유지되고 있는지를 확인하는 절차