임상시험 수행 중 CRA 업무의 이해 - 23년 임상시험 QA신규자 과정 공부 (국가임상시험지원재단)

1. 모니터링의 정의 및 목적

1) 모니터링의 정의

- 임상시험 진행과정을 감독하고 해당 임상시험이 계획서, 표준작업지침서 및 관련 규정에 따라 실시, 기록되는지를 검토, 확인하는 활동

2) 모니터링의 목적

- 시험대상자의 권리와 복지 보호

- 시험책임자가 보고한 임상시험 관련자료의 근거문서의 대조를 통한 자료의 정확성, 안전성, 검증가능성 확인

- 임상시험이 식약처장 및 심사위원회의 승인을 받은 임상시험 계획서, KGCP 및 의약품 등의 안전에 관한 규칙 제 30조(임상시험의 실시기준 등)에 따라 수행되는지 확인

 

2. 모니터링의 종류

1) 개요

방문 모니터링 / 원격 모니터링 / 위험도 기반 모니터링

2) 위험도 기반 모니터링

- 임상시험의 품질이나 완전성에 영향을 줄 수 있는 위험을 식별, 평가, 모니터링 및 완화함으로써 임상시험의 품질 확보

- 위험도 평가를 실시하고 그 결과를 문서화하여 필요에 따라 위원회를 구성

- 평가를 적절히 수행하지 않은 경우 방문 모니터링이나 근거 문서 확인업무의 축소 등을 임의로 변경할 수 없음. 

 

3. 모니터 요원의 선정자격 요건

1) 모니터 요원의 정의

 - 해당 임상시험의 모니터링에 필요한 과학적 또는 임상적 지식을 가지고 있어야 하고 모니터링에 필요한 훈련을 받아야 함. (임상시험용 의약품, 임상시험 계획서, 동의서 서식, 시험대상자 설명서, 그 밖에 대상자에게 제공되는 서면 정보, 의뢰자 표준 작업지침서, 실시기관 표준작업지침서, KGCP 및 관계 법령에 대한 충분한 지식이 있어야 함.

 

2) 모니터 요원의 역할

- Monitoring plan 수립

- 의뢰자와 시험자 사이에 정보 전달

- 임상시험용 의약품의 확인, 시험자가 계획서 준수 확인

- 시험 대상자 전반적인 동의과정의 확인

- 임상시험자 자료집, 관련자료, 임상시험용 의약품 및 물품의 수령을 확인

- 임상시험자가 시험에 대해 숙지잘하고 있는지 확인하고, 부족한 경우 교육 시행

- 시험자의 권한 위임이 필요하거나 업무수행을 제대로 하고 있는지 확인

- 선정, 제외 기준에 맞는 적합한 대상자가 등록되었는지 확인하면서 대상자 모집 기간에는 등록이 잘 되어있는지 확인

- 근거문서와 증례기록서가 정확한지 완전성을 확인하면서 시험 관련 문서의 정확성 및 적절성을 IRB승인서나 통보서를 검토하며 확인

- 시험기간 동안 발생한 이상반응이 없는지, 보고는 잘 이루어졌는지, 임상시험 미준수 사항이 잘 확인되고 보고되었는지 확인

- 적절한 조치 및 재발이 이뤄지지 않았는지 확인

- 또한 전반적으로 시험지파일(ISF)의 보관과 관련문서의 보관 현황을 확인

 

4. 모니터링 계획

1) 모니터링 계획이란? = 임상시험의 목적, 실시계획, 복잡성, 눈가림, 대상자 수 및 결과변수를 고려하여 모니터링의 범위와 유형을 정함. 근거문서 확인 업무를 수행함에 있어 확인 항목, 시험 대상자의 범위 등을 조정하여 수행

2) 모니터링 계획의 구성 

- 모니터링 방법에 대한 사항

- 결과의 논의 및 보고

- 미준수 관리

- 품질관리

 

5. 모니터 요원의 기타 업무

1) 대상자 모집 및 유지

-모니터 요원의 역할

  (1) 임상시험의 목적, 시험대상자 등록한 내용의 모니터링

  (2) 예상보다 대상자 등록이 늦어지는 경우에 등재속도를 높일 수 있는 여러방법을 제시

  (3) 정기적인 전화와 방문으로 대상자 모집속도를 가속화하는데 도움을 제공

- 대상자들의 중도탈락의 원인을 파악하고 유지방안을 시험관련자들과 함꼐 모색

 

2) 연구비 관리 및 지급

- 모니터 요원의 역할

  담당하는 임상시험/기관 의 계약서 중 연구비 지급방법에 대한 내용을 숙지

  지급의 근거가 되는 정보(대상자의 방문수, 데이터 입력양, CRF)를 수집

 

3) 점검

- 해당 임상시험에서 수집된 자료의 신뢰성을 확보하기 위해 해당 임상시험이 계획서, SOP 및 관련 규정에 따라 수행되고 있는지를 의뢰자 등이 체계적, 독립적으로 실시하는 조사

- 모든 임상시험 자료, 정보 및 관련 서류의 사내 평가-> 임상시험 실시기관에 대한 현장점검 및 면담 -> 모든 정보의 분석 -> 점검결과의 보고 순으로 진행

 

6. 개시방문 모니터링

1) 개요

- 임상시험 실시 전 방문

- 개시방문 모니터링

- 중간 모니터링

- 종료방문 모니터링

 

2) 개시방문의 목적

- 임상시험 계획서, 시험 진행 절차를 검토

- 임상시험자료(protocol, CRF, ICF, diary 등) 을 제공

- 임상시험 물품 및 임상시험용의약품을 전달

- 임상시험에 참여하는 site staffs의 교육

- 필요한 임상시험 기본문서의 수령

 

3) 개시방문시 업무

- 시험책임자의 자격유무 및 실시기관 표준 작업 지침서에서 정한 자격요건을 갖춘 적절한 수의 시험담당자와 장비 및 시설을 확보하고 있는지 재확인

- 임상시험을 진행하는 모든 시험담당자를 위한 교육을 진행

- 임상시험 계획서에 질문에 대한 답변

- 실시기관 내에서의 절차 및 이슈를 논의

- 임상시험을 위해 필요한 자료와 물품을 전달

- 근거문서를 합의

- 시험대상자 등록 계획을 논의

 

4) 임상시험 실시 전 기본 문서

- 수령에 가장 오랜 시간이 소요되는 문서는 IRB 승인 통보서로 시험자가 일정을 조절하기 어려우므로 의뢰자는 모든 중요한 필수문서들의 수집이 완료되기전까지 임상시험약을 기관에 보내지 않는 것을 원칙으로 함

 

5) 근거문서와 관련된 개시 방문시 CRA의 업무

- 시험자 선정과정에서 모니터요원은 각 시험기관에서 환자정보를 기록하는 통상적인 절차와 위치를 확인하고 이를 문서화함. 

- 임상시험 모니터요원은 시험별 요건들을 검토하고 시험기관의 통상적인 방법과 어떻게 비교할지 시험기관과 논의함. 

- 부족한 것이 발견되면 통상적인 절차를 확대하거나 시험기관을 교육하고 지원해야 함. 

 

6) 개시방문 보고

- 시험책임자와 시험담당자와 함께 임상시험에 관한 제반 절차를 검토화하였음을 문서화하기 위해 보고서를 작성ㅅ함. 

- 개시미팅 보고서 및 방문 후 서신을 시험기관에 전달하고 시험자 파일에 보관함. 

 

7. SDV 및 SDR

1) Source data monitoring 정의

- 임상시험을 재현 또는 평가하는데 필요한 관련 임상소견 관찰, 그 밖의 행위등이 기록된 원본 또는 원본의 공식 사본에 담겨있는 모든 정보

- 시험대상자의 존재와 임상시험에서 얻어진 자료의 적합성을 증명하고 임상시험, 의학적 처치, 환자 병력 등과 관련된 내용의 원본을 적절히 보존하기 위한 것을 목적으로 함.

 

2) SDM/SDV/SDR 용어 정의

SDV(Source data verification) = 근거자료 대조작업

- 근거문서 및 관련문서(전자문서 포함)와 시험책임자가 보고한 증례기록서 상의 자료를 비교대조하여 상호일치 여부를 검증하는 작업, data transcription이 정확하게 이뤄졌는지 학인하는 작업

 

SDR(source data review) = 근거자료 검토작업

- 근거문서의 질을 평가하고 critical process를 검토하는 검증작업으로 시험계획서 준수에 대한 리뷰

- 시험책임자의 oversight를 검토하고 GCP 준수여부를 검토함. 

 

3) SDV/SDR 고려사항

- 누가 언제 임상평가 및 검사를 수행했는가?

 - 누가 언제 관련 정보를 적시에 기록/입력했는가?

- 위임록에 따라 시험담당자가 관여하고 있는가?

- 자료의 수정이 올바르게 이뤄졌는가?

- 뒤늦은 입력이나 누락된 내용이 있는가?

 - 근거자료의 구성이 논리적, 시간적 흐름을 유지하고 있는가?

 - 모든 자료가 누락되지 않고 알아볼 수 있도록 기재되어 있는가?

- 서명 및 날짜가 올바르고 정확한가?

 

  4) 근거문서와 관련된 임상시험 모니터 요원의 임무

- 시험자 선정과정에서 임상시험 모니터요원은 각 시험기관에서 환자정보를 기록하는 통상인 차와 그 차를 확인하고 이를 문서화함. 

 

8. 임상시험 중 방문 모니터링의 절차 이해

1) 방문 모니터링 준비

- 임상시험 관련 문서 검토

- 이전 방문 보고서 검토 및 해결되지 않은 이슈 확인

- 일정 조율, visit confirmation letter보내기

- 대상자 진행상황 및 증례기록서 입력현황 검토 

 

2) 방문 모니터링 수행

- site staff와의 사전미팅

- ISF(Investigator site file)의 기본문서 검토

- 동의서 검토

- CRF 및 근거문서 검토(Source Data verification/ Source data review)

- 임상약국 방문 및 임상시험약 관리 확인

- 임상시험용 물품 확인

- site staff와 wrap up meeting

 

3) 방문 모니터링 종료 후

 - 모니터링 방문 시 발견한 내용/문제점이나 질문들에 대해 follow up하고 해결 내역을 문서화

- 모니터링 보고서 작성 및 제출

- 미해결 문제 follow up 및 연구기관에 서면으로 follow up letter발송

 

9. 방문 모니터링에 대한 CRA의 역할

1) 방문 모니터링 수행

- site staff와의 사전미팅

- ISF(Investigator site file)의 기본문서 검토

- 동의서 검토

- CRF 및 근거문서 검토(Source Data verification/ Source data review)

- 임상약국 방문 및 임상시험약 관리 확인

- 임상시험용 물품 확인

- site staff와 wrap up meeting

 

2) 방문 모니터링 종료 후

 - 모니터링 방문 시 발견한 내용/문제점이나 질문들에 대해 follow up하고 해결 내역을 문서화

- 모니터링 보고서 작성 및 제출

- 미해결 문제 follow up 및 연구기관에 서면으로 follow up letter발송

 

10. 임상시험 완료 후 종료 모니터링의 목적

1) 종료방문의 목적

- 최종적으로 관련문서 및 근거문서들을 확인하고 임상시험 관련 물품들의 회수

 

2) 종료 방문의 시기

- 임상시험 계획서에 따라 시험이 완료될 때

- 임상시험이 조기종료되기로 결정되었을 때

 

3) 임상시험 종료 절차

-종료방문 전, 종료방문 중, 종료방문 후로 구분

 

11. 종료 모니터링의 절차

1) 종료방문 전 CRA가 준비할 내용

- 연구진과 일정 논의

- 의뢰자 문서 파일 검토

- 증례기록서 검토

- 시험약 현황 검토

- 시험물품 및 샘플 검토

- 이전 방문보고서 검토

- 시험대상자 진행현황 검토

- 이상반응 검토

- 연구비 지급 현황 검토

- 기관 IRB에 종료 보고 내용 확인

- 기타 행정적 절차 확인

 

2) 종료 방문 중 CRA의 역할

- 방문로그 서명

- 임상시험계획서 준수여부에 대한 내용확인

- 대상자의 이상반응 여부 확인

- 증례기록서 확인

- 시험자 파일 확인

- 임상시험약 확인

- 시험물품 및 검체 확인

- IRB에 종료보고서 제출 확인

- 연구비 정산 확인

- 시험자와의 면담

- 임상시험 종료 후 갖추어야 하는 기본문서 목록 확인

 

3) 종료 방문 후 CRA의 역할

- 종료방문시 수거된 문서 및 회수된 시험약 또는 시험물품의 정리

- IRB 종료보고서 승인 확인

- 식약처 종료보고 확인

- 내부문서 최종 검토

- 종료방문 보고서 작성

- 시험기관에 종료방문 follow up letter발송

- 결과보고서의 처리

- 문서보관 기간 확인