(작성중) 1. Pharmacogenetics approach for the improvement of COVID-19 Treatment

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33807592/

Pharmacogenetics Approach for the Improvement of COVID-19 Treatment - PubMed

 

[Abstract]

여러 약물반응에서의 다양성과 환자에게 나타날 결과들을 개선하는 것에 Pharmacogenetics가 설명해줄 수 있을 것 같다. 몇몇 질병관련 이슈들은 COVID-19 치료의 pharmacogenetic연구에서 조심스럽게 리뷰되어야 한다. (대표적으로 Remdesivir, Oseltamivir, Lopinavir, Azithromycin, Chloroquine, Hydroxychloroquine, Ivermectin, 그리고, Dexamethasone)

CYP3A4, CYP3A5, CYP2C8, CY2D6, ABCB1, ABCC2 그리고 SLCO1B1의 변이들은 pharmacogenetics 연구에 관련있는 요소들로, 유심히 관찰해야 할것이다. 그리고 비유전적 요소( 약물 간 상호작용, 염증반응 등)는 COVID-19의 개인맞춤 치료의 연구에서 연구되어야 할 것이다.

 

키워드 ---- COVID - 19, Pharmacogenetics, CYP3A4, CYP2D6, ABCB1, NR1I2

 

1. Introduction

SARS-Cov-2에 감염된 대부분의 경우, 자기제한적이고, 가벼운 증상부터 중증 증상까지 상기도감염의 증상과 근육통(myalgia)과 피로를 유발했다. 심각한 환자들은, 통제되지 못하는 면역반응을 일으켰고, 염증 촉진성 사이토카인과 케모카인의 증가를 유발했다. 

여기서 사이토카인이란,

면역세포로부터 분비되는 단백질 면역조절제로, 신체의 방어체계를 제어, 자극하는 신호물질로 사용되는 당단백질이다.

사이토카인은 면역, 조혈기능, 감염병, 세포발전 및 성장에 중요기능을 하며, 항원에 대해 항체의 생성을 유도하고, 외부의 침입에 대해 인체의 방어체계를 제어하고 자극한다. 

중요한 면역기능은 interleukin, interferon감마, TNF(종양괴사인자) 로 알려진 사이토카인의 집단에 의해 수행된다. 

또한 케모카인이란,

주화성 사이토카인(chemotactic cytokine)에서 유래한 단어로, 백혈구 유주능을 활성화시켜서 백혈구가 필요한 곳으로 이동할 수 있도록 자극하는 역할을 한다. 현재까지 알려진 케모카인은 약 50가지.

https://terms.naver.com/entry.naver?docId=1257514&cid=40942&categoryId=32282 

사이토카인

https://terms.naver.com/entry.naver?docId=6212189&cid=61232&categoryId=61232 

케모카인

 

급성신부전이나(acute kidney injury) , 신부전(renal failure), 심근손상(myocardial injury), 간 기능손상(liver dysfunction), 혈액 백혈구 이상, 패혈증(septic shock) 그리고 파종성 혈관 내 응고( disseminated intravascular coagulation) 등의 합병증까지 겪는 COVID-19환자들도 관찰되었다. 

패혈증이란,

미생물에 감염되어 발열, 호흡수 증가, 백혈구 수의 증가 ,감소 등 전신에 걸친 염증반응을 수반한다. 

파종성 혈관 내 응고란,

선행질환에 의해 응고 촉진인자가 혈관 내로 유입되어 광범위한 혈관 내 혈전 형성 및 출혈을 야기하는 증후군 이다. 

 

https://terms.naver.com/entry.naver?docId=927135&cid=51007&categoryId=51007 

파종성 혈관 내 응고

https://terms.naver.com/entry.naver?docId=926618&cid=51007&categoryId=51007 

패혈증

 

 

COVID-19로 인한 사망률은 나라별로 다르고, 환자의 임상적 상태에 따라 다양하다. 높은 사망률은 나이, 남성, ICU care조건, 비만, 만성질환 등과 연관되었다. 

증상과 중증도에 따라 치료제들이 사용되었는데, 몇몇 항균제가 사용되었다. 

항바이러스제로는 Remdesivir, Lopinavir/ritonavir, Oseltamivir

항생제로는 azithromycin

항기생충제로는 chloroquine, hydroxychloroquine, ivermectin

코르티코스테로이드(dexamethasone)등을 사용했다.

 

여러 효과성과 투약추천에 관한 자료들이 모이고는 있지만, 특정 환자들에게 있어 약물반응과 ADR 발생에 관한 정보가 부족하다. (일부환자는 lopinavir/ritonavir 처방 이후 설사를 보였지만, 일부는 메스꺼움과 토함을 보였다.)

여기서 Pharmacogenetics가 개인간의 다양한 약물반응에 대해 설명해줄 수 있을 것이다. 

약물대사효소, 전달체, 수용체등을 encoding하는 유전자의 변이들은 보고되었고, 개인맞춤치료법을 가능하게 할것이다. 

COVID-19 치료에 이용된 약에 대한 Pharmacogenetic 변이들을 보여줄 것이다. 또한 관련 요인들도 언급될 것이다. 

 

* pharmacogenomic data bases = Pubmed, pharmGKB, Pharmacogene variation consortium, CYPallels, UGTallels

* pharmacogenomic guidelines = Clinical pharmacogenetics implementation consortium, U.S. FDA-food and drug administration, EMA - european medicines agency)

를 통해서 COVID-19 치료제 관련 유전적 변이들의 정보를 수집하였고, 

염증질환의 pharmacogene의 발현과 약리학적 상호작용의 정보, COVID-19치료와 관련된 효소와 전달체들이 조사되었다.

 

2. Current Drugs employed in the COVID-19 Treatment

2.1 Remdesivir

렘데시비르(GS-441524)는 monophosphoramidate nucleoside 유사체 pro-drug로, 에볼라바이러스 치료를 위해 개발되었던 약이다. 바이러스성 RNA 의존 RNA polymerase에 붙으며, 비성숙한 RNA 전사 종결을 통해서 바이러스 복제를 억제한다. 

동물모델에 대한 실험을 통해서 SARS-COV-2나 MERS-Cov에 대해서 치료효과를 보였다. 임상결과로도 일부 렘데시비르가 임상적 개선을 빠르게 하며, 부작용을 줄이고, COVID-19에 의한 사망률을 줄였음을 보였다. 

렘데시비르는 Active triphosphate형태인 GS-443902 형태로 전환될 수 있는데, 세포와 조직에서 대사전환(Metabolic conversion)을 통해 가능하다. 

효소 CYP2C8,CYP2D6,그리고 CYP3A4가 렘데시비르의 대사에 연관이 있는데, 가수분해효소(hydrolases)에 의해 주로 대사될 수 있다. 몇몇 변이들은 CYP gene에 대해 묘사되며, 효소활성에 관련된 영향을 가진다. 

CYP2C8은 적은 유전적 변이를 보이는데, 기능이 없는 Allele도 존재한다. Pharmacogene variation consortium에 따르면 141개의 CYP2D6 allele가 다른 효소활성영향을 가짐을 보였다. 

예를 들면, 단백질 활성과 관련된 변이가 있고, 효소의 활성을 감소시키는 변이, 활성 allele의 복제나 증식을 통해서 효소의 활성이 늘어나는 등의 경우도 존재한다. CYP2D6변이의 빈도수는 종마다 다양하며, 특성 집단에서 공통적으로 손상된 활성을 보이기도 하며, CYP2D6 기질에 대한 반응의 다양성을 유도하기도 한다. 실제로 CYP2D6*4 allele의 빈도수는 Caucasians에서 높으며, CYP2D6*10 는 대부분의 동아시아인에서 많고, *41와 활성 allele의 복제, 증식이 중동부지역, CYP2D6*17은 아프리카 흑인종에서 많이 나타났다. 

CYP2D6 allele의 조합은 대상의 대사형태를 알게 해주는데, 비기능 대립유전자(null allele)가 2개인 대상은 poor metabolizer이고, 활성있는 allele가 2개면 extensive metabolizer라고 볼 수 있다. 활성 allele가 복제 또는 증식된 경우, 초신속 metabolizer이다. 

CYP3A4는 사람의 간에 많이 발현되어있다. 34개의 allelic 변이가 보고되었고, 아직 임상적 영향력은 알 수 없다. COVID-19 치료와 관련된 것은, CYP3A4가 cytokine매개 염증반응 저하조절을 JAK/STAT 경로로 유도한다(interleukin-6을 통해서)

또한, 렘데시비르는 organic anion transporting polypeptide 1B1(OATP1B1)과 P-glycoprotein (P-gp)의 기질로 관찰된다. OATP1B1 transporter는 여러 장기의 세포에서(특히 간) 물질을 받아들이고, 단백질을 전달하는 transmembrane 종류이다.SLCO1B1 유전자에 의해 코딩되는데,  .몸속에서 약물이 배치되는 것에 영향을 주는 여러 변이들을 유발될 수 있다. 

EX) 아프리카인, 아시아인, 백인에서, rs2306283 c.388A>G 변이가 transporter 기능의 감소와 연관이 있음이 나타났다.

다른 변이들은 낮은 빈도수 영향을 보였고, transporter  SLCO1B1 rs56101265, rs56061388, rs72559745, rs4149056, rs72559746, rs55901008, rs59502379, and rs56199088 등의 기능을 감소시키는 것과 관련이 있었다. 

 

여기서 rs 번호는 연구자들이 특정 SNP(sinle nucleotide polymorphism)을 식별하기 위한 데이터베이스의 번호이다. 

rs = reference SNP cluster ID

https://customercare.23andme.com/hc/en-us/articles/212196908-What-Are-RS-Numbers-Rsid-

SNP란?

인간유전체에서 약 1000염기쌍마다 존재하는 개개에서의 단일 염기쌍의 차이를 말한다. 세포핵 속의 염색체가 가진 염기서열 중 개개인의 편차를 나타내는 한개 또는 수십개의 염기변이

https://m.blog.naver.com/PostView.naver?isHttpsRedirect=true&blogId=genetic2002&logNo=30012239231 

 

P-gp는 ABCB1 유전자(ABC(ATP binding cassette) GENE의 대표)에 의해 코딩되는 유출펌프다.

이 Transporter는 간, 소장, 대장, 신장, 뇌혈관장벽에서 발현된다. P-gp는 바이러스 저항성에 역할을 하며, cytokine을 밀거래하며, 바이러스를 감싸는 역할을 한다고 알려져있다. 

pharmacogenetics연구에서 유의미한 ABCB1변이들로는,  rs1128503 c.1236C > T, rs2032582 c.2677G > T/A, and rs1045642 c.3435C > T 가 있다. 

이 3가지 변이들은 유전자코딩구역에 존재하며, 연관 불평형 상태에 있다. 

연관 불평형이란?(Linkage disequilibrium)

연관 평형 상태라면 유전자형들이 독립적이여서 곱셈을 통해 확률을 구해줄 수 있지만,

연관 불평형인 경우, 계산한 예측빈도 이상의 고빈도로 특정 haplotype이 상반해서 유전하는 경우이다. 

즉, 특정 유전자형조합이 유난히 많이 발견되거나 적게 발견되는 경우, LD가 높아진다고 본다. 

단백질에서 뉴클레오타이드의 변화의 주요 영향은 transporter발현정도에 대한 변이에 관련이 있고, 활성을 바꾸게 된다. (각각 c.3435C > T and c.2677G > T/A variants들 때문에)

몇몇 약물들은 P-gp기질을 가지며, 다른 약물들의 배치를 변형시키는 transporter의 억제자역할을 할 수 있다.