한국의약품안전관리원 - 약물감시 교육 프로그램

제1장 약물감시(Pharmacovigilance) (1).pptx

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<약물감시의 정의>

* WHO 정의 = Science and activities realting to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem.

의약품등의 이상사례, 또는 안전성 관련 문제의 탐지, 평가, 해석, 예방에 관한 과학적 활동을 말한다. (의약품 등의 안전에 관한 규칙 (별표 4의 3) 의약품 등 시판 후 안전관리 기준

 

* PV의 목적 

- 의약품 사용 및 모든 의학적 조치와 관련되어 환자 안전을 증진시키기 위함.

- 의약품 사용과 관련된 공중보건 안전을 증진시키기 위함

- 의약품의 유익성과 위해성을 평가하고, 보다 안전하고 비용 효율이 높은 의약품 사용에 기여하기 위함.

 

의약품에는 

질병치료 목적에 부합되는 유익성(benefits)         +         부작용이 수반되므로 위해성(risks)

도 존재하게 된다. 

허가된 의약품은 유익성 > 위해성 이 입증된 것이며, 이 균형을 유지해야 허가가 유지된다. 

 

시판 후 약물감시 활동으로, 시판 전 파악하지 못했던 의약품 안전성 관련 문제를 탐지하고, 예방 가능하도록 조치하는데에 기여하며, 의약품이 시판되기 전부터 시판 후까지 전 생애주기에 걸쳐 의약품의 유익성, 위해성 평가를 위해 안전성 관련문제에 관해 수행하는 모든 과학적 활동을

약물감시라고 정의한다. 

전임상 시험 -> 임상시험 -> 시판 허가 -> 시판 초기 안전정보 수집 -> 시판 후 안전성 평가 -> 안전 조치

 

<의약품 안전관리의 중요성>

* 1961년 탈리도마이드 -> 수면진정제 탈리도마이드는 입덧 방지 목적으로 사용되었는데, 만명 이상의 사지결손증 기형아를 출산하게 하는 부작용을 일으켜, 시장에서 퇴출되었다.

* 1996년 페닐프로판올아민(PPA) -> 비충혈완화(감기약), 식욕억제제등에 포함된 성분으로, 과도한 혈관수축작용을 야기해서 출혈성 뇌졸중 발생위험 증가시키는 부작용 야기.  국내시장에서 퇴출되었다. 

* 1999년 로페콕시브 -> cox-2 억제제에 있는 성분으로, 심각한 심혈관계 부작용 위험 증가 2만 7천여명 사망시킴. 국내시장에서 퇴출됨.

 

이렇게 역사적으로도 의약품 안전관리의 중요성이 계속 대두되었고, 주목되었다.

 

자세히 살펴보면, 

1) 탈리도마이드

- 독일에서 수면진정제콘테르간 시판 허가되었고, 임신 초기 입덧 완화효과로 많은 임산부들이 복용했다. 

- 팔다리가 짧은 기형인 사지결손증 이상사례가 보고되었고, 약물역학 연구 진행시, s 이성질체 혈관생성 억제 부작용으로 인해서, 임신 6주이내 복용시 예외없이 사지결손증 기형아 출산이 사실로 판정나, 시판이 중단되었다. 

- 피해자가 거의 만명정도이며, 큰 비극을 유래했다.

- 1960년까지는 동물시험 결과만으로는 인체에서의 의약품 안전성을 충분히 입증할 수 없다고 판단해 1년간 미국 내 시판을 허가하지 않았다. 따라서, 미국에서는 이런 기형아 출산의 비극을 막을 수 있었다. 

----> 시판 허가단계까지 발견하지 못했던 "심각한 약물이상반응" 에 대한 관리의 필요성이 대두된 것이다.

미국은 1962년 시판 후 이상사례 보고 의무화. / 1993년 Medwatch 온라인 보고 실시 / 2007년 FDA 시판 후 약물감시 강화 / 2010년 유익성-위해성 평가 5개년 계획 발표

영국은 1964년 이후부터 Yellow card 시스템 도입

일본은 시판 후 이상사례 보고 (1967년~)

WHO-UMC도 1968년 이후부터 의약품 이상사례 자발적 보고를 받기 시작하는 등 약물감시 체계의 국제적 변화가 일어남.

 

<국외 의약품 이상사례 보고 시스템>

- 자발적 의약품 이상사례보고시스템을 운영함

- 의약품 이상사례 보고자료를 분석

- 미국은 Medwatch / 유럽은 EudraVigilance / 영국은 Yellowcard

 

의약품 등의 안전에 관한 규칙에서  " 부작용, 이상사례, 약물이상반응 " 3가지 용어에 대해 자세히 정의하고 있다.

 

< 부작용, 이상사례, 약물이상반응 >

부작용은 정상적 용량에 따라 투여할 경우 발생하는 모든 의도하지 않은 효과를 일컫는 넓은 범위의 용어이다.

이상사례는 정상적 용량투여 이외에도 과량 투여, 오남용을 포함하며, 바람직하지 않은 징후, 증상, 질병에 한정된다.

약물이상반응은 해당 의약품과의 인과관계를 배제할 수 없는 경우만을 일컫는다.

 

<사회 경제적 피해>

미국에서는 정상적인 처방, 조제, 투약에도 불구하고 1994년 한해동안 의약품 부작용으로 약 220만명 이상 입원하고 10만명 이상 사망한 것으로 추정됨.

 

<약물 이상반응의 종류>

1) Type A 약물이상반응 - 의약품 자체의 특성에 의해 발생된다.

EX. 아세트아미노펜 -> 간독성 유발 //// NSAIDs -> 위장관 출혈  

- 약물 자체의 약리학적 작용과 관련됨. 약물 투여량에 비례. 다른 환자에서도 재현 가능, 발생률이 비교적 높음.

 

2) Type B 약물이상반응 - 환자의 개인적 특성에 의해 발생된다. 

EX. 페니실린 -> 아나필락시스 /// NSAIDs -> 독성 표피 괴사용해

- 환자의 개인적 특성과 관련됨. 약물 투여량과 상관관계 없음. 다른 환자에서 재현 불가능. 발생률이 낮음

 

type B의 경우, 발생률이 낮아 시판 후에 처음 발견되는 경우가 많다. 

 

< 의약품 개발 과정 >

의약품은

급성독성, 기관장애, 용량 의존성, 대사, 약물 동력학, 발암성, 최기형성 등을 알아보는 [전임상 동물시험]

약 20~50명 건강한 지원자 대상 [1상 임상시험]

약 250~4000명 환자를 대상으로 하여 단기안전성 및 효능을 알아보는 [3상 임상시험]

이후에 시장에 나오게 되고, 

시판 후에는 자발적 보고 또는 시판후 조사를 통해 구체적 안전성 이슈를 탐지하는 [4상 임상과정]을 거치게 된다. 

 

<시판 전 임상시험의 한계>

Too few - 연구대상이 적다. 

Too simple - 연구디자인이 현실에 비해 단순하다. 

Too median-age - 소아나 노인을 대상으로 하지않기 때문에 대상자 연령이 중간 연령에 한정적

Too narrow - 용량을 정해서 수행하기 때문에 약물 노출 범위가 좁다.

Too brief - 관찰기간이 짧다.

Too indirect - end point를 결정한 뒤 수행하는 간접적인 방법이라는 점을 생각해볼 수 있다. 

 

< 시판 후 약물감시 - ex) Cerivastatin >

세리바스타틴은 1997년 스타틴계 지질저하제로 시판허가를 받았다. 

1999년 11월 미국, 2000년 3월 캐나다에서 횡문근융해증 위험성 증가를 이유로, 

다른 기전을 가진 지질저하제인 겜피브로질(Gemfibrozil)과의 병용이 금지된다. 

2000년 WHO-UMC에서는, 횡문근융해증으로 보고된 의약품 부작용이 549건이였고, 

근육병과 횡문근융해증이 세라바스타틴과의 인과관계를 배제할 수 없는 실마리정보로 도출된다. 

2001년 2월 호주는 모든 스타틴계 약물의 횡문근융해증 가능성을 경고했고, 

2001년 6월 유럽에서 세리바스타틴과 겜피브로질 병용 금지되었고, 8월 겜피브로질과의 병용시 횡문근융해증 위험성이 크게 증가하는 것을 이유로 제조업체가 자발적으로 시장에서 철수하는 과정을 거치게 됨. 

-> 즉, 이것은 시판 전 약물감시를 통해서는 드러나지 않았던 ' 횡문근융해증' 이라는 중대한 약물이상반응이 시판 후 약물감시를 통해 드러난 예로, 시판 후 약물감시의 중요성을 보여준다. 

 

< 시판 후 약물감시의 중요성>

연구대상자의 한정, 관찰기간이 제한됨 등 한계가 있어 시판 후 발생할 수 있는 모든 약물이상반응 파악이 불가

따라서,  이상사례 수집 -> 실마리 정보 검색 및 약물역학 연구 -> 정책 반영 -> 국민 보건 향상을 이뤄야 함. 

 

- 의약품 효능 및 안전성 시판 후 평가

- 사회 경제적 기여

- 새로운 의약품 안전 정보 생산

 

시판 전 임상시험에서 발견되지 않았던 ' 드물지만 심각한 약물이상반응' 은 시판 후, 의약품이 남녀노소 구분없이 광범위하게 사용됨에 따라 새로운 의약품 안전정보로 발견될 가능성이 높아진다는데에 의의가 있다. 

 

< 국내 의약품 이상사례 보고 시스템 >

1988년 자발적 의약품 부작용 보고제도 시작

2000년 eZDrug으로 보고

2007년 KiFDA 온라인 보고 시스템 마련 및 eZDrug 통합

2009년 PVNet 보고시스템

2012년 10월 1일 한국의약품안전관리원으로 보고 시작

한국의약품 안전관리원 (Korea Adverse Event Reporting System - KAERS)

 

< 의약품 안전정보 수집, 분석, 처리 절차 >

한국의약품안전관리원은 지역센터 및 병,의원, 약국, 소비자, 제약회사로부터 의약품 안전정보를 수집, 분석하고, 

분석결과를 통해 식약처를 중심으로 한 의약품 안전조치에 근거를 제시한다.

 

< 의약품 안전정보 DB 구축 및 관리 절차 >

2014년부터는 KIDS 실마리 정보 알리미가 진행되고 있다. 

확인된 실마리 정보 및 후속 안전조치에 대해 신속하게 공유하기 위함이 목적이다. 

https://nedrug.mfds.go.kr/bbs/3

의약품안전나라

제일 최근에 올라온 실마리 정보는  ' 한국 아스트라제네카 백스제브리아주 ' 로, 얼굴마비, 주사부위 경화 반응이다.

시판 후에 전 세계로부터 자발적으로 보고된 이 백신 관련 이상사례는 [ 각종 신경계 장애(얼굴마비), 전신 장애 및 투여 부위 병태(주사부위 경화) ] 이다. 

얼굴 마비 - 중추성, 말초성으로 나뉘는데, 뇌 속에서 얼굴 근육으로 연결되는 신경이 지나가는 통로에 이상이 발생해 얼굴 신경마비가 오는 것을 중추성, 얼굴신경이 뇌에서 빠져나온 이후의 경로에 이상이 생겨 마비가 오는 것을 말초성 얼굴 신경마비라고 한다. 대부분, 벨마비라고 불리는 말초성 얼굴신경마비가 주이며, 거의 정상적으로 회복한다. 말초성 얼굴 신경마비는 눈감기과 이마에 주름잡기가 불가능하며, 얼굴마비 외에 눈물이 감소되거나 음식 맛을 느끼지 못하는 증상이 동반될 수 있다. 

주사 부위 경화 - 경화란 조직이 단단해지는 병적 상태

 

국내 개발 의약품의 안전정보는 WHO 뉴스레터에도 게재되는데, 

2016년 로라제팜, 2017년 클로피도그렐, 티카그렐러, 2018년 에페리손, 라모트리진, 설파살라진, 2019년 에피루비신, 목시플록사신, 세포탁심 등에 대한 의약품 안전정보가 게재되었다. 

 

<집중 모니터링 대상 의약품>

식약처에서는 국내외 안전성이 우려되는 의약품에 대해 의약품 이상사례 보고자료를 집중적으로 분석, 평가해, 

필요한 경우 안전조치 할 목적으로 집중 모니터링 의약품을 지정하고 있으며, 지역 의약품 안전센터를 통해 적극적으로 의약품 이상사례 및 안전정보를 수집하고 있다. 

현재는 식욕억제제, IPA제제, 경구피임제, 트라마돌 제제, 이소트레티노인, 올메사르탄 제제, 에토미데이트, 아세트아미노펜 등이 있다. 

 

<보고충실도-completeness>

이상사례 보고시, 의약품 정보, 이상사례 상세내용, 환자정보 등의 보고항목 누락 여부를 점거해 점수화한다. 

개별이상사례보고서의 경우, 충실한 정보가 필요하다. 

시간적 선후관계, 환자정보, 이상사례 경과, 의약품 등 정보, 원보고자 정보, 인과관계, 텍스트 등의 기준으로 점검한다. 

 

<의약품 부작용 피해구제 사업>

정상적 의약품 사용에도 불구하고, 예기치 않게 사망, 장애, 입원 치료 등 중대한 피해를 입은 환자 및 유족에게 사망일시 보상금, 장례비, 장애일시 보상금 및 진료비를 지급하는 제도.

식약처에서 주관하며, 운영은 한국의약품안전관리원에서 진행한다. 

의무기록, 문헌자료 등을 통해 피해조사 및 인과성 평가를 진행하며, 12개 분야 500명의 전문가로 구성된 의약품부작용 전문위원회 자문을 거쳐 지급결정여부, 보상금액의 적정성을 심의한다.